1987年，乳腺癌HER2过表达（也称为HER2阳性）被发现与患者预后有关，HER2阳性乳腺癌恶性程度高，其10年生存率明显低于其他亚型。随着1998年以来HER2靶向治疗的不断应用与发展，HER2阳性乳腺癌的生存预后有了显著改善，基于此，HER2阳性成为乳腺癌治疗的重要参考指标，而除了HER2过表达之外都被简单归类为HER2阴性。 对于过往简单被归类为HER2阴性的晚期患者，在既往的二线以及之后的治疗选择上比较有限。 对于激素受体（HR）阳性/HER2阴性的晚期患者，在CDK4/6联合内分泌治疗进展之后，一般会根据情况选择其他内分泌治疗或化疗，一旦内分泌治疗失败后化疗的中位无进展生存期仅有4-5个月。 而对于激素受体（HR）阴性/HER2阴性，也就是三阴性的晚期患者，预后差且缺乏有效治疗手段，二线进展再使用化疗的中位无进展生存仅仅3-4个月。 所以无论是激素受体阳性还是阴性的HER2阴性患者，进入“化疗深渊”实属无奈之举，副作用大且缓解时间短，亟待探索新型治疗方案。 由二生三，HER2状态不再“非阳即阴” 随着新药研发和精准医学的不断深入发展，人们对HER2分型又有了新的理解，HER2低表达（HER2-low）应运而生。HER2低表达的概念脱胎于原本的HER2阴性分类，这类患者的HER2并不完全呈现阴性，是一种介于“阴阳之间”的状态，传统的抗HER2靶向治疗对其效果非常有限，因此，这类患者常常被当做HER2阴性归类到激素受体阳性（HR+/HER2-）或者三阴性乳腺癌中。 有一个很形象的比喻：HER2蛋白存在于细胞表面就像头发长在人头皮上，头发浓密的就是HER2阳性，而光头就是HER2阴性，除了这两类之外，还有一类人不是没有头发，只是头发稀稀拉拉，这就是“HER2低表达”。 之前的抗HER2靶向治疗“薅头发”的能力有限，无论是“光头”还是“头发少”都薅不到啥东西，直到新一代的抗HER2的ADC药物T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201的问世，人们发现HER2低表达的患者，也可以从新型抗HER2治疗中获益。 即使是“稀稀拉拉的头发”，对于治疗仍然可以提供价值，而且这部分人还不在少数，有数据显示：在临床实践过程中过往HER2阴性乳腺癌中高达40%-60%的病例可以展现出不同程度的HER2表达，从而影响患者的治疗决策和预后。这进一步促使了HER2低表达从传统的HER2阴性患者中“独立”出来，和真正的HER2过表达、HER2零表达形成“三足鼎立”的局势。 翻开你的病理报告单，如果你之前被判定为HER2阴性，但只要HER2状态有“+”号，无论是HER2 IHC1+还是HER2 IHC2+/ISH-，都属于HER2低表达的范畴。 HER2低表达从新型ADC药物T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201中获益的最有力的证据，就是大型III期随机对照研究DESTINY-Breast04（简称DB04）。 DB04是全球首个HER2低表达取得阳性结果的国际III期研究 ，探索了DS-8201对比医生选择的化疗方案在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效和安全性，在DB04研究结果公布之前，临床上对于HER2低表达的晚期乳腺癌患者一般按照HER2阴性进行治疗，HR+/HER2-的患者主要以内分泌治疗作为主要治疗策略，但内分泌耐药后尚无标准治疗选择；HR-/HER2-即三阴性乳腺癌患者主要以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）+化疗作为主要治疗策略，但其疗效获益十分有限。而DB04的试验结果显示： HR阳性/HER2低表达人群中 相比化疗组，DS-8201组中位无进展生存期（mPFS）达到10.1个月、化疗组为 5.4个月，降低49%疾病进展或死亡风险，无论是否经过CDK4/6抑制剂治疗，无进展生存期（PFS）均可获益。相比化疗组，DS-8201组中位生存期（mOS）提高6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月），降低36%死亡风险。对于内分泌治疗失败后的患者（包括CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者），可以免于化疗副作用的“伤害”，优先选用新型ADC药物DS-8201来提高疗效和生活质量！ HR阴性/HER2低表达人群中 DS-8201组中位无进展生存期（mPFS）数值提高近3倍（8.5 个月vs 2.9个月），降低54%疾病进展或死亡风险。总生存方面，DS-8201组的中位生存期(mOS)为18.2个月、化疗组为8.3个月，相比化疗组降低52%死亡风险。 在全部HER2低表达人群中 DS-8201显著提高中位无进展生存期（mPFS）至9.9个月、化疗组为5.1个月，降低50%疾病进展或死亡风险。在中位总生存期(OS)方面，所有患者中DS-8201组相较于化疗组总生存期延长了6.6个月（23.4个月 vs 16.8个月），相比化疗组降低36%死亡风险。 所以综合来看，对于HER2低表达患者，无论其HR状态如何，DS-8201都是目前生存获益最大的ADC类药物。新药为这部分患者提供了新的治疗选择，只要HER2的状态有“+”，就可能从DS-8201中获益，姐妹们就有新的治疗希望！希望新的治疗药物可以惠及更多的姐妹，让我们生命的接力棒始终都有传递下去的可能！ 参考文献：N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. *本文内容仅供健康科普，不作为临床诊断及医疗依据传统HER2阴性亟需更好的治疗手段
“硬刚”化疗方案随机对照试验显实力
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